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近百年來(lái),基于抗體的免疫療法與基于化學(xué)藥物的化學(xué)療法,一直是臨床上癌癥治療的兩大治療策略。傳統小分子藥物指針對大眾常見(jiàn)病的化學(xué)口服藥物,曾是支撐制藥工業(yè)的主打產(chǎn)品;抗體等生物大分子藥物選擇性好、脫靶副作用少見(jiàn)、除了物質(zhì)外還有工藝、純化的多層保護優(yōu)勢,成了制藥工業(yè)新時(shí)代的“*”。
在過(guò)去,藥企研發(fā)小分子藥物,通過(guò)修改官能團就可以測試藥物活性,人們?yōu)榱瞬挥么蜥槂A向于選擇小分子(化學(xué))藥物較好;而現在許多單抗對腫瘤的治療效果要比一些小分子抗腫瘤藥物要好,至少不用在殺死腫瘤細胞前殺死病人。
不過(guò)我們也需要正視:小分子是通過(guò)化學(xué)合成的,可以很輕易地進(jìn)入細胞內部達到目標靶點(diǎn),缺點(diǎn)是并不能與所有的靶點(diǎn)結合;生物制劑,尤其是單克隆抗體等大分子,只要目標是在細胞的表面,一般可靶向到任何目標,因此很受歡迎,缺點(diǎn)是不易透過(guò),且多數情況下需要注射。因此,將“小分子”安插在“大分子”的翅膀上形成的抗體-藥物偶聯(lián)劑(ADCs)彌補了二者的不足,成為了制藥產(chǎn)業(yè)下一個(gè)爭奪的制高點(diǎn)。
市場(chǎng)調研公司Research & Markets發(fā)布的一份新報告,未來(lái)10年,抗體-藥物偶聯(lián)劑(ADCs)市場(chǎng)將經(jīng)歷飛速發(fā)展。ADCs藥物的開(kāi)發(fā)涉及:藥物靶點(diǎn)的篩選,重組抗體的制備、“連接物”技術(shù)開(kāi)發(fā)以及高細胞毒性化合物的優(yōu)化。
ADCs藥物由重組抗體、化學(xué)藥物及“連接物”(Linker)共同構成。
哈佛大學(xué)生物化學(xué)家和連續創(chuàng )業(yè)者Greg Verdine教授經(jīng)過(guò)數10年的行業(yè)浸潤發(fā)現,無(wú)論是號稱(chēng)要解決何種關(guān)鍵問(wèn)題的生物公司,其中大部分想做藥物靶點(diǎn)的企業(yè)都跳出了現有技術(shù)范疇。
Greg Verdine教授列舉了7家不同的企業(yè),其中 Aileron Therapeutics、Warp Drive Bio和WaVe Life Sciences公司都是在采用不同的方法來(lái)發(fā)現藥物靶點(diǎn),以及另一家鬼鬼祟祟的創(chuàng )業(yè)公司Fog Pharmaceuticals也加入了這個(gè)陣營(yíng)。據了解,Fog Pharma正在開(kāi)發(fā)一種新分子實(shí)體,叫做“細胞滲透迷你蛋白”(cell penetrating mini proteins),該物質(zhì)結合了小分子和生物制劑的雙重屬性。
Warp Drive Bio公司的小分子“輔助受體”的靶標平臺
無(wú)論是小分子還是生物制劑(大分子),其在藥物開(kāi)發(fā)中的限制是重大的?,F已發(fā)現的小分子和生物制劑在結構上的吻合度僅20%左右,遠不及很多疾病治療的靶標要求。幸運的是,越來(lái)越多地公司參與到了將小分子和大分子相結合進(jìn)行研究,像Aileron、Ensemble Therapeutics以及Bicycle Therapeutics等公司。
然而,新藥的研發(fā)過(guò)程需要歷經(jīng)數十年,例如早在1998年發(fā)現的RNAi也只是在近幾年被授予了藥物。在Verdine教授看來(lái),在未來(lái)的10年里,將有革命性發(fā)現,讓我們重新審視“類(lèi)藥物”結構,他希望“細胞滲透迷你蛋白”可以改寫(xiě)這一規則;且天然大分子以及天然大分子的改良和改性是醫藥工業(yè)未來(lái)幾十年zui顯著(zhù)的增長(cháng)點(diǎn)。
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